药物污染、文件被毁…FDA给印度药企连发9封警告信

药物污染，卫生条件堪忧，相关文件被撕碎……疫情导致美国食品和药物管理局（FDA）的海外检查中断，但在检查员重返印度后，发现一些制药工厂存在违规行为。且这些行为已经导致了一系列恶性事件。

世卫组织（WHO）此前确认，去年在冈比亚致70名儿童死亡、在乌兹别克斯坦致19名儿童死亡的止咳糖浆与印度两家制药厂有关。另有一家印度药企生产的止咳糖浆中也被发现有毒成分。

在止咳糖浆致死事件发生后，印度政府已吊销了十几家药厂的执照。目前，印度政府要求自6月1日起，全部止咳糖浆须通过指定实验室检测并获得合格证书后方可出口。

尽管如此，作为全球最大的廉价药品供应商，印度面临来自各国以及国际组织越来越严格的审查。同时，不断爆出的负面细节也打击了相关企业股票，并“劝退”了该行业的一些投资者，印度标准普尔BSE医疗保健指数自2022年初以来下跌9.6%，而基准标准普尔BSE100指数则上涨了7.3%。

来自FDA的多重警告

近一段时间以来，FDA向印度数十家制药厂商发出了通知和警告信，并从2022年印度取消相关旅行限制后，不断亲临印度的制药工厂。

拜登政府也就来自印度等国家的药品供应发出警告，并试图推动在美国国内生产更多药品。

“这就像玩打地鼠游戏。”Quaero Capital LLP驻伦敦的基金经理王（Alice Wang）表示，已不再投资印度制药公司，“印度在许多重要方面仍落后于中国，对高价值精密制造领域的一些投资最终可能面临现实冲击。”

实际上，多年来，FDA一直对印度工厂的标准提出警告。自2022年初以来，印度制药商收到了9封FDA警告信，导致这些药企的新产品无法进入美国。

FDA有权随时对生产FDA监管产品的制药公司进行检查，并将其意见记录在一张被称为“483”的表格上。数十家印度制药公司收到了483表格，其中列出了潜在的违规行为。

简单而言，如果没有问题，为NAI（No Action Indicated）状态，即为“零缺陷”；如有问题，则为VAI（Voluntary Action Indicated）状态，如果收到483表格后回复不及时或不接受则会导致被发警告信，这个状态被称为OAI（Official Action Indicated）。如果FDA不认同相关回复内容，将会发布进口警示（Import alart），拒绝该药企产品入境。

值得一提的是，警告信在FDA官网可见，相关药企的全球声誉也将下滑，且其他国家卫生部门如看到该类警告信后，多数也会将相关公司的产品列入禁止进口名单。

近几个月以来，针对印度药物问题的披露速度有所加快。2月，总部位于印度钦奈的Global Pharma Healthcare召回了出口到美国的眼药水和药膏。近期，美国疾病控制和预防中心（CDC）正式将这些产品与美国81例耐药细菌感染、4例死亡和 14例丧失视力的病例关联起来。美国CDC表示，还有四人因滴眼液而不得不通过手术切除眼球。FDA在对该公司位于印度南部的工厂进行审查期间发现，工厂在灭菌和质量上都存在问题。

印度大药企也无法置身事外

第一财经记者查阅WHO文件记录可以看到，早在2022年10月5日，WHO就针对印度一家药企生产的4种感冒和止咳糖浆发出了产品警告，原因是这些产品可能会导致急性肾损伤，并可能和冈比亚儿童死亡案相关。

WHO表示，实验室分析显示，上述糖浆含有二甘醇和乙二醇这两种“污染物”，且含量“不可接受”，这些具有毒性的成分可导致急性肾损伤。

随后，在今年1月的一份通报中，WHO表示，在过去四个月，各国报告了若干起确诊或疑似高浓度二甘醇和乙二醇污染的儿童非处方止咳糖浆事件。病例来自至少七个国家，其中三个国家有300多人死亡。大多数病例是五岁以下幼儿。这些污染物是用作工业溶剂和防冻剂的有毒化学物质，即使少量服用也可能致命，不应该出现在药物中。

WHO针对这些事件发布了三份全球医疗警报，并紧急呼吁各国行动起来，预防、发现和应对伪劣医疗产品事件。

到今年4月，WHO直接在一份涉及在马绍尔群岛和密克罗尼西亚联邦发现一批劣质（受污染）愈创甘油醚糖浆TG糖浆的通报中表示，受影响产品的生产商为QP制药有限公司，该公司位于印度的旁遮普邦省。营销商是来自印度哈里亚纳邦的TRILLIUM PHARMA。“迄今为止，所称生产商和营销商均未向WHO提供这些产品的安全性和质量保证。”WHO表示。

上述医药丑闻所涉及的多是印度小制药生产商，产品并不出口到监管程度更高的欧洲和北美市场。

不过，随后FDA发布的报告透露，实际上出现召回问题的并非仅仅是这些小药企。

很难“举出一家近年来未被FDA提到的大型印度仿制药制造商”，《真相药丸：印度药品监管神话》合著者、前制药公司高管塔库尔 （Dinesh Thakur）表示：“人们只需要看看483表格和警告信就可以了。”

FDA检查员曾记录，在2019年和 2023年3月期间，印度按市值排名前五的上市制药商之一Lupin，该药厂工作人员仅调查了 1759件通知中的48件。

又如，FDA发现，自2020年以来，总部位于孟买的著名制药商Cipla收到了三千多起美国患者对其在印度中部工厂生产的不明产品的投诉。但FDA检查员在今年2月份访问该工厂时才发现这些投诉。FDA检查员写道，投诉的十分之九与产品性能有关，并补充说工作人员未能实施“有效的纠正措施”以减少投诉。

据悉，FDA发给 Cipla的483表格长达23页，列出了8个重大潜在违规行为。其中一个突出问题是，该工厂未能妥善保存重要的生产记录，而是将装有记录纸的袋子放在标有需粉碎标识的袋子中。袋装文件记录的内容包括批次不明的药物和实验室样品。

印度收入最高的制药商Sun Pharmaceuticals Industries在印度西部的一家工厂也被FDA发出进口警报，原因是该工厂出现“重大”违规行为，其生产的胶囊样品未能达到溶出度规格。FDA表示，工厂设备漏水，用于制造药物的设备没有得到充分清洁和维护。

该企业目前召回了多批可注射的醋酸甲羟孕酮以及环丙酸睾酮注射液，且表示将聘请独立的制造审计员，并暂时停止向美国发货。

除了药品安全之外，上述问题还有可能扰乱美国的供应链。野村控股分析师估计，仅受影响的Sun Pharmaceuticals Industries的一家工厂就为该企业的美国业务贡献了 1亿~1.5亿美元的年销售额。

FDA已在逐步恢复对海外药厂的实地探访。不过，与2019年的1204次审查相比，2022年的海外检查减少了74%。截至目前，FDA进行了245次此类探访。根据FDA的数据，需要实地探访的外国药厂有一千多家。

“检查的速度仍远低于疫情之前。”孟买经纪公司Motilal Oswal Financial Services医药分析师曼努汉（Tushar Manudhane）说，随着实地检查次数增加，FDA发现更多不利结果的风险“将继续上升”。